వైద్య విధానంలో మధుమేహం నుండి బయటపడటానికి, ఇన్సులిన్ అనలాగ్లను ఉపయోగించడం ఆచారం.
కాలక్రమేణా, ఇటువంటి మందులు వైద్యులు మరియు వారి రోగులలో ఎక్కువగా ప్రాచుర్యం పొందాయి.
ఇదే విధమైన ధోరణిని వివరించవచ్చు:
- పారిశ్రామిక ఉత్పత్తిలో ఇన్సులిన్ యొక్క తగినంత అధిక సామర్థ్యం;
- అద్భుతమైన అధిక భద్రతా ప్రొఫైల్;
- వాడుకలో సౌలభ్యం;
- of షధ ఇంజెక్షన్ను హార్మోన్ యొక్క స్వంత స్రావం తో సమకాలీకరించే సామర్థ్యం.
కొంతకాలం తర్వాత, టైప్ 2 డయాబెటిస్ మెల్లిటస్ ఉన్న రోగులు రక్తంలో చక్కెరను తగ్గించే మాత్రల నుండి ఇన్సులిన్ అనే హార్మోన్ ఇంజెక్షన్లకు మారవలసి వస్తుంది. అందువల్ల, వారికి సరైన drug షధాన్ని ఎన్నుకునే ప్రశ్న ప్రాధాన్యత.
ఆధునిక ఇన్సులిన్ యొక్క లక్షణాలు
మానవ ఇన్సులిన్ వాడకంలో కొన్ని పరిమితులు ఉన్నాయి, ఉదాహరణకు, నెమ్మదిగా బహిర్గతం (డయాబెటిస్ తినడానికి 30-40 నిమిషాల ముందు ఇంజెక్షన్ ఇవ్వాలి) మరియు చాలా ఎక్కువ పని సమయం (12 గంటల వరకు), ఇది ఆలస్యం హైపోగ్లైసీమియాకు అవసరం.
గత శతాబ్దం చివరలో, ఈ లోపాలు లేకుండా ఉండే ఇన్సులిన్ అనలాగ్లను అభివృద్ధి చేయవలసిన అవసరం ఏర్పడింది. స్వల్ప-నటన ఇన్సులిన్లు సగం జీవితంలో గరిష్ట తగ్గింపుతో ఉత్పత్తి చేయడం ప్రారంభించాయి.
ఇది స్థానిక ఇన్సులిన్ లక్షణాలకు దగ్గరగా తీసుకువచ్చింది, ఇది రక్తప్రవాహంలోకి ప్రవేశించిన 4-5 నిమిషాల తర్వాత క్రియారహితం అవుతుంది.
పీక్ లెస్ ఇన్సులిన్ వైవిధ్యాలు సబ్కటానియస్ కొవ్వు నుండి ఏకరీతిగా మరియు సజావుగా గ్రహించబడతాయి మరియు రాత్రిపూట హైపోగ్లైసీమియాను రేకెత్తిస్తాయి.
ఇటీవలి సంవత్సరాలలో, ఫార్మకాలజీలో గణనీయమైన పురోగతి ఉంది, ఎందుకంటే ఇది గుర్తించబడింది:
- ఆమ్ల ద్రావణాల నుండి తటస్థంగా మారడం;
- పున omb సంయోగ DNA సాంకేతిక పరిజ్ఞానాన్ని ఉపయోగించి మానవ ఇన్సులిన్ పొందడం;
- కొత్త pharma షధ లక్షణాలతో అధిక-నాణ్యత ఇన్సులిన్ ప్రత్యామ్నాయాల సృష్టి.
చికిత్సకు వ్యక్తిగత శారీరక విధానాన్ని మరియు డయాబెటిస్కు గరిష్ట సౌలభ్యాన్ని అందించడానికి ఇన్సులిన్ అనలాగ్లు మానవ హార్మోన్ యొక్క చర్య యొక్క వ్యవధిని మారుస్తాయి.
రక్తంలో చక్కెర తగ్గడం మరియు లక్ష్య గ్లైసెమియా సాధించడం మధ్య సరైన సమతుల్యతను సాధించడానికి మందులు సాధ్యపడతాయి.
దాని చర్య యొక్క సమయం ప్రకారం ఇన్సులిన్ యొక్క ఆధునిక అనలాగ్లు సాధారణంగా వీటిగా విభజించబడ్డాయి:
- అల్ట్రాషార్ట్ (హుమలాగ్, అపిడ్రా, నోవోరాపిడ్ పెన్ఫిల్);
- దీర్ఘకాలం (లాంటస్, లెవెమిర్ పెన్ఫిల్).
అదనంగా, మిశ్రమ ప్రత్యామ్నాయ మందులు ఉన్నాయి, ఇవి ఒక నిర్దిష్ట నిష్పత్తిలో అల్ట్రాషార్ట్ మరియు దీర్ఘకాలిక హార్మోన్ల మిశ్రమం: పెన్ఫిల్, హుమలాగ్ మిక్స్ 25.
హుమలాగ్ (లిస్ప్రో)
ఈ ఇన్సులిన్ యొక్క నిర్మాణంలో, ప్రోలిన్ మరియు లైసిన్ యొక్క స్థానం మార్చబడింది. And షధ మరియు కరిగే మానవ ఇన్సులిన్ మధ్య వ్యత్యాసం ఇంటర్మోలక్యులర్ అసోసియేషన్ల యొక్క బలహీనమైన స్వేచ్చ. ఈ దృష్ట్యా, డయాబెటిక్ యొక్క రక్తప్రవాహంలో లిస్ప్రోను త్వరగా గ్రహించవచ్చు.
మీరు ఒకే మోతాదులో మరియు అదే సమయంలో drugs షధాలను ఇంజెక్ట్ చేస్తే, అప్పుడు హుమలాగ్ శిఖరాన్ని 2 రెట్లు వేగంగా ఇస్తుంది. ఈ హార్మోన్ చాలా వేగంగా తొలగించబడుతుంది మరియు 4 గంటల తరువాత దాని ఏకాగ్రత దాని అసలు స్థాయికి వస్తుంది. సాధారణ మానవ ఇన్సులిన్ గా ration త 6 గంటల్లో నిర్వహించబడుతుంది.
లిస్ప్రోను సాధారణ షార్ట్-యాక్టింగ్ ఇన్సులిన్తో పోల్చి చూస్తే, పూర్వం కాలేయం ద్వారా గ్లూకోజ్ ఉత్పత్తిని మరింత బలంగా నిరోధించగలదని మేము చెప్పగలం.
హుమలాగ్ drug షధం యొక్క మరొక ప్రయోజనం ఉంది - ఇది మరింత able హించదగినది మరియు పోషక భారానికి మోతాదు సర్దుబాటు వ్యవధిని సులభతరం చేస్తుంది. ఇన్పుట్ పదార్ధం యొక్క వాల్యూమ్ పెరుగుదల నుండి ఎక్స్పోజర్ వ్యవధిలో మార్పులు లేకపోవడం ద్వారా ఇది వర్గీకరించబడుతుంది.
సాధారణ మానవ ఇన్సులిన్ ఉపయోగించి, మోతాదును బట్టి అతని పని వ్యవధి మారవచ్చు. దీని నుండి సగటు వ్యవధి 6 నుండి 12 గంటలు పుడుతుంది.
ఇన్సులిన్ హుమలాగ్ యొక్క మోతాదు పెరుగుదలతో, దాని పని వ్యవధి దాదాపు అదే స్థాయిలో ఉంటుంది మరియు 5 గంటలు ఉంటుంది.
ఇది లిస్ప్రో మోతాదు పెరుగుదలతో, ఆలస్యం హైపోగ్లైసీమియా ప్రమాదం పెరగదు.
అస్పార్ట్ (నోవోరాపిడ్ పెన్ఫిల్)
ఈ ఇన్సులిన్ అనలాగ్ ఆహారం తీసుకోవటానికి తగిన ఇన్సులిన్ ప్రతిస్పందనను దాదాపుగా అనుకరిస్తుంది. దీని స్వల్ప వ్యవధి భోజనం మధ్య సాపేక్షంగా బలహీనమైన ప్రభావాన్ని కలిగిస్తుంది, ఇది రక్తంలో చక్కెరపై పూర్తి నియంత్రణను పొందడం సాధ్యం చేస్తుంది.
చికిత్స ఫలితాన్ని సాధారణ స్వల్ప-నటన మానవ ఇన్సులిన్తో ఇన్సులిన్ అనలాగ్లతో పోల్చినట్లయితే, పోస్ట్ప్రాండియల్ బ్లడ్ షుగర్ స్థాయిల నియంత్రణ నాణ్యతలో గణనీయమైన పెరుగుదల గమనించబడుతుంది.
డిటెమిర్ మరియు అస్పార్ట్ లతో కలిపి చికిత్స అవకాశం ఇస్తుంది:
- ఇన్సులిన్ అనే హార్మోన్ యొక్క రోజువారీ ప్రొఫైల్ను దాదాపు 100% సాధారణీకరిస్తుంది;
- గ్లైకోసైలేటెడ్ హిమోగ్లోబిన్ స్థాయిని గుణాత్మకంగా మెరుగుపరచడానికి;
- హైపోగ్లైసీమిక్ పరిస్థితులను అభివృద్ధి చేసే అవకాశాన్ని గణనీయంగా తగ్గిస్తుంది;
- డయాబెటిక్ రక్తంలో చక్కెర యొక్క వ్యాప్తి మరియు గరిష్ట సాంద్రతను తగ్గించండి.
బేసల్-బోలస్ ఇన్సులిన్ అనలాగ్లతో చికిత్స సమయంలో, శరీర బరువులో సగటు పెరుగుదల డైనమిక్ పరిశీలన యొక్క మొత్తం కాలం కంటే గణనీయంగా తక్కువగా ఉంది.
గ్లూలిసిన్ (అపిడ్రా)
మానవ ఇన్సులిన్ అనలాగ్ అపిడ్రా ఒక అల్ట్రా-షార్ట్ ఎక్స్పోజర్ .షధం. దాని ఫార్మకోకైనెటిక్, ఫార్మాకోడైనమిక్ లక్షణాలు మరియు జీవ లభ్యత ప్రకారం, గ్లూలిసిన్ హుమలాగ్కు సమానం. దాని మైటోజెనిక్ మరియు జీవక్రియ చర్యలో, హార్మోన్ సాధారణ మానవ ఇన్సులిన్ నుండి భిన్నంగా లేదు. దీనికి ధన్యవాదాలు, దీన్ని ఎక్కువ కాలం ఉపయోగించడం సాధ్యమే మరియు ఇది ఖచ్చితంగా సురక్షితం.
నియమం ప్రకారం, అపిడ్రా వీటిని కలిపి ఉపయోగించాలి:
- దీర్ఘకాలిక మానవ ఇన్సులిన్ ఎక్స్పోజర్;
- బేసల్ ఇన్సులిన్ అనలాగ్.
అదనంగా, drug షధం వేగంగా పని ప్రారంభించడం మరియు సాధారణ మానవ హార్మోన్ కంటే తక్కువ వ్యవధి కలిగి ఉంటుంది. ఇది డయాబెటిస్ ఉన్న రోగులకు మానవ హార్మోన్ కంటే ఆహారంతో ఎక్కువ సౌలభ్యాన్ని చూపించడానికి అనుమతిస్తుంది. పరిపాలన జరిగిన వెంటనే ఇన్సులిన్ దాని ప్రభావాన్ని ప్రారంభిస్తుంది మరియు అపిడ్రా సబ్కటానియస్ ఇంజెక్ట్ చేసిన 10-20 నిమిషాల తరువాత రక్తంలో చక్కెర స్థాయి పడిపోతుంది.
వృద్ధ రోగులలో హైపోగ్లైసీమియాను నివారించడానికి, తినే వెంటనే లేదా అదే సమయంలో drug షధాన్ని ప్రవేశపెట్టాలని వైద్యులు సిఫార్సు చేస్తారు. హార్మోన్ యొక్క తగ్గిన వ్యవధి "అతివ్యాప్తి" ప్రభావాన్ని పిలవకుండా ఉండటానికి సహాయపడుతుంది, ఇది హైపోగ్లైసీమియాను నివారించడానికి వీలు కల్పిస్తుంది.
గ్లూలిసిన్ అధిక బరువు ఉన్నవారికి ప్రభావవంతంగా ఉంటుంది, ఎందుకంటే దీని ఉపయోగం మరింత బరువు పెరగడానికి కారణం కాదు. Regular షధం ఇతర రకాల హార్మోన్లతో పోలిస్తే గరిష్ట ఏకాగ్రత వేగంగా రావడం, రెగ్యులర్ మరియు లిస్ప్రో.
ఉపయోగంలో అధిక సౌలభ్యం ఉన్నందున అపిడ్రా వివిధ డిగ్రీల అధిక బరువుకు అనువైనది. విసెరల్ రకం es బకాయంలో, of షధ శోషణ రేటు మారవచ్చు, ఇది ప్రాండియల్ గ్లైసెమిక్ నియంత్రణకు కష్టతరం చేస్తుంది.
డిటెమిర్ (లెవెమిర్ పెన్ఫిల్)
లెవెమిర్ పెన్ఫిల్ మానవ ఇన్సులిన్ యొక్క అనలాగ్. ఇది సగటు ఆపరేటింగ్ సమయాన్ని కలిగి ఉంది మరియు శిఖరాలు లేవు. ఇది పగటిపూట బేసల్ గ్లైసెమిక్ నియంత్రణను నిర్ధారించడానికి సహాయపడుతుంది, కానీ రెట్టింపు వాడకానికి లోబడి ఉంటుంది.
సబ్కటానియస్గా నిర్వహించినప్పుడు, డిటెమిర్ ఇంటర్స్టీషియల్ ద్రవంలో సీరం అల్బుమిన్తో బంధించే పదార్థాలను ఏర్పరుస్తుంది. ఇప్పటికే కేశనాళిక గోడ ద్వారా బదిలీ అయిన తరువాత, ఇన్సులిన్ రక్తప్రవాహంలో అల్బుమిన్తో తిరిగి బంధిస్తుంది.
తయారీలో, ఉచిత భిన్నం మాత్రమే జీవశాస్త్రపరంగా చురుకుగా ఉంటుంది. అందువల్ల, అల్బుమిన్తో బంధించడం మరియు దాని నెమ్మదిగా క్షయం దీర్ఘ మరియు గరిష్ట రహిత పనితీరును అందిస్తుంది.
లెవెమిర్ పెన్ఫిల్ ఇన్సులిన్ డయాబెటిస్ ఉన్న రోగిపై సజావుగా పనిచేస్తుంది మరియు బేసల్ ఇన్సులిన్ కోసం అతని పూర్తి అవసరాన్ని నింపుతుంది. ఇది సబ్కటానియస్ పరిపాలన ముందు వణుకు ఇవ్వదు.
గ్లార్గిన్ (లాంటస్)
గ్లార్గిన్ ఇన్సులిన్ ప్రత్యామ్నాయం అల్ట్రా-ఫాస్ట్. ఈ drug షధం కొద్దిగా ఆమ్ల వాతావరణంలో బాగా మరియు పూర్తిగా కరిగేది, మరియు తటస్థ వాతావరణంలో (సబ్కటానియస్ కొవ్వులో) ఇది సరిగా కరగదు.
సబ్కటానియస్ పరిపాలన జరిగిన వెంటనే, గ్లార్గిన్ మైక్రోప్రెసిపిటేషన్ ఏర్పడటంతో తటస్థీకరణ ప్రతిచర్యలోకి ప్రవేశిస్తుంది, ఇది he షధ హెక్సామర్లను మరింత విడుదల చేయడానికి మరియు ఇన్సులిన్ హార్మోన్ మోనోమర్లు మరియు డైమర్లుగా విడిపోవడానికి అవసరం.
డయాబెటిస్ ఉన్న రోగి యొక్క రక్తప్రవాహంలోకి లాంటస్ మృదువైన మరియు క్రమంగా ప్రవహించడం వలన, ఛానెల్లో అతని ప్రసరణ 24 గంటల్లో జరుగుతుంది. ఇది రోజుకు ఒకసారి మాత్రమే ఇన్సులిన్ అనలాగ్లను ఇంజెక్ట్ చేయడం సాధ్యపడుతుంది.
తక్కువ మొత్తంలో జింక్ కలిపినప్పుడు, ఇన్సులిన్ లాంటస్ సబ్కటానియస్ కణజాలంలో స్ఫటికీకరిస్తుంది, ఇది దాని శోషణ సమయాన్ని మరింత పెంచుతుంది. ఈ of షధం యొక్క ఈ లక్షణాలన్నీ ఖచ్చితంగా దాని మృదువైన మరియు పూర్తిగా శిఖర రహిత ప్రొఫైల్కు హామీ ఇస్తాయి.
సబ్కటానియస్ ఇంజెక్షన్ తర్వాత 60 నిమిషాల తర్వాత గ్లార్గిన్ పనిచేయడం ప్రారంభిస్తుంది. రోగి యొక్క రక్త ప్లాస్మాలో దాని స్థిరమైన గా ration త మొదటి మోతాదు ఇచ్చిన క్షణం నుండి 2-4 గంటల తర్వాత గమనించవచ్చు.
ఈ అల్ట్రాఫాస్ట్ drug షధం (ఉదయం లేదా సాయంత్రం) మరియు వెంటనే ఇంజెక్షన్ సైట్ (కడుపు, చేయి, కాలు) యొక్క ఖచ్చితమైన ఇంజెక్షన్ సమయం ఎలా ఉన్నా, శరీరానికి బహిర్గతం చేసే వ్యవధి ఉంటుంది:
- సగటు - 24 గంటలు;
- గరిష్టంగా - 29 గంటలు.
ఇన్సులిన్ యొక్క భర్తీ గ్లార్జిన్ దాని అధిక సామర్థ్యంలో శారీరక హార్మోన్కు పూర్తిగా అనుగుణంగా ఉంటుంది, ఎందుకంటే: షధం:
- గుణాత్మకంగా ఇన్సులిన్-ఆధారిత పరిధీయ కణజాలం (ముఖ్యంగా కొవ్వు మరియు కండరాల) ద్వారా చక్కెర వినియోగాన్ని ప్రేరేపిస్తుంది;
- గ్లూకోనొజెనిసిస్ను నిరోధిస్తుంది (రక్తంలో గ్లూకోజ్ను తగ్గిస్తుంది).
అదనంగా, drug షధం కొవ్వు కణజాలం (లిపోలిసిస్), ప్రోటీన్ యొక్క కుళ్ళిపోవడం (ప్రోటీయోలిసిస్) యొక్క విచ్ఛిన్నతను గణనీయంగా నిరోధిస్తుంది, అదే సమయంలో కండరాల కణజాల ఉత్పత్తిని పెంచుతుంది.
గ్లార్గిన్ యొక్క ఫార్మకోకైనటిక్స్ యొక్క వైద్య అధ్యయనాలు ఈ of షధం యొక్క గరిష్ట పంపిణీ 24 గంటలలోపు ఎండోజెనస్ హార్మోన్ ఇన్సులిన్ యొక్క బేసల్ ఉత్పత్తిని దాదాపు 100% అనుకరించటానికి వీలు కల్పిస్తుందని తేలింది. అదే సమయంలో, రక్తంలో చక్కెర స్థాయిలలో హైపోగ్లైసీమిక్ పరిస్థితులు మరియు పదునైన జంప్లు వచ్చే అవకాశం గణనీయంగా తగ్గుతుంది.
హుమలాగ్ మిక్స్ 25
ఈ drug షధం వీటిని కలిగి ఉన్న మిశ్రమం:
- లిస్ప్రో అనే హార్మోన్ యొక్క 75% ప్రోటామినేటెడ్ సస్పెన్షన్;
- 25% ఇన్సులిన్ హుమలాగ్.
ఇది మరియు ఇతర ఇన్సులిన్ అనలాగ్లు వాటి విడుదల విధానం ప్రకారం కలుపుతారు. హార్మోన్ లిస్ప్రో యొక్క ప్రోటామినేటెడ్ సస్పెన్షన్ ప్రభావానికి of షధం యొక్క అద్భుతమైన వ్యవధి నిర్ధారిస్తుంది, ఇది హార్మోన్ యొక్క బేసల్ ఉత్పత్తిని పునరావృతం చేయడానికి వీలు కల్పిస్తుంది.
మిగిలిన 25% లిస్ప్రో ఇన్సులిన్ అల్ట్రా-షార్ట్ ఎక్స్పోజర్ వ్యవధి కలిగిన ఒక భాగం, ఇది తినడం తరువాత గ్లైసెమియాపై సానుకూల ప్రభావాన్ని చూపుతుంది.
చిన్న హార్మోన్తో పోలిస్తే మిశ్రమం యొక్క కూర్పులోని హుమలాగ్ శరీరాన్ని చాలా వేగంగా ప్రభావితం చేస్తుంది. ఇది పోస్ట్ప్రాడియల్ గ్లైసెమియా యొక్క గరిష్ట నియంత్రణను అందిస్తుంది మరియు అందువల్ల చిన్న-నటన ఇన్సులిన్తో పోల్చినప్పుడు దాని ప్రొఫైల్ మరింత శారీరకంగా ఉంటుంది.
టైప్ 2 డయాబెటిస్ ఉన్నవారికి కంబైన్డ్ ఇన్సులిన్లను ప్రత్యేకంగా సిఫార్సు చేస్తారు. ఈ సమూహంలో వృద్ధ రోగులు ఉన్నారు, వారు నియమం ప్రకారం, జ్ఞాపకశక్తి సమస్యలతో బాధపడుతున్నారు. అందుకే తినడానికి ముందు లేదా వెంటనే హార్మోన్ పరిచయం అటువంటి రోగుల జీవన నాణ్యతను గణనీయంగా మెరుగుపరచడంలో సహాయపడుతుంది.
60 నుండి 80 సంవత్సరాల మధ్య వయస్సు గల మధుమేహ వ్యాధిగ్రస్తుల ఆరోగ్య స్థితిగతుల అధ్యయనాలు హుమలాగ్ మిక్స్ 25 ను ఉపయోగించి కార్బోహైడ్రేట్ జీవక్రియకు అద్భుతమైన పరిహారం పొందగలిగామని తేలింది. భోజనానికి ముందు మరియు తరువాత హార్మోన్ పరిపాలన పద్ధతిలో, వైద్యులు కొంచెం బరువు పెరగడం మరియు చాలా తక్కువ మొత్తంలో హైపోగ్లైసీమియాను పొందగలిగారు.
ఏది మంచి ఇన్సులిన్?
మేము పరిశీలనలో ఉన్న of షధాల యొక్క ఫార్మకోకైనటిక్స్ను పోల్చి చూస్తే, డయాబెటిస్ మెల్లిటస్ విషయంలో మొదటి మరియు రెండవ రకాలుగా హాజరైన వైద్యుడు వారి నియామకం చాలా సమర్థించబడుతోంది. ఈ ఇన్సులిన్ల మధ్య ముఖ్యమైన వ్యత్యాసం ఏమిటంటే చికిత్స సమయంలో శరీర బరువు పెరగడం మరియు రక్తంలో గ్లూకోజ్ గా ration తలో రాత్రి మార్పుల సంఖ్య తగ్గడం.
అదనంగా, పగటిపూట ఒకే ఇంజెక్షన్ మాత్రమే అవసరమని గమనించడం ముఖ్యం, ఇది రోగులకు చాలా సౌకర్యంగా ఉంటుంది. రెండవ రకం డయాబెటిస్ ఉన్న రోగులకు మెట్ఫార్మిన్తో కలిపి మానవ ఇన్సులిన్ గ్లార్గిన్ అనలాగ్ యొక్క ప్రభావం ముఖ్యంగా ఎక్కువ. చక్కెర సాంద్రతలో రాత్రిపూట వచ్చే చిక్కులు గణనీయంగా తగ్గుతున్నాయని అధ్యయనాలు చెబుతున్నాయి. ఇది రోజువారీ గ్లైసెమియాను విశ్వసనీయంగా సాధారణీకరించడానికి సహాయపడుతుంది.
డయాబెటిస్ను భర్తీ చేయలేని రోగులలో రక్తంలో చక్కెరను తగ్గించడానికి నోటి మందులతో లాంటస్ కలయిక అధ్యయనం చేయబడింది.
వీలైనంత త్వరగా వారికి గ్లార్గిన్ కేటాయించాల్సిన అవసరం ఉంది. ఈ end షధాన్ని డాక్టర్ ఎండోక్రినాలజిస్ట్ మరియు జనరల్ ప్రాక్టీషనర్తో చికిత్స కోసం సిఫారసు చేయవచ్చు.
లాంటస్తో ఇంటెన్సివ్ థెరపీ డయాబెటిస్ మెల్లిటస్ ఉన్న రోగుల యొక్క అన్ని సమూహాలలో గ్లైసెమిక్ నియంత్రణను గణనీయంగా మెరుగుపరుస్తుంది.